Notícies

En aquest número de Dificultats clíniques, Bendu Konneh, BS, i els seus col·legues presenten el cas d'un home de 21 anys amb antecedents de 4 mesos d'edema testicular dret progressiu.
Un home de 21 anys es va queixar d'una inflor progressiva del testicle dret durant 4 mesos.L'ecografia va revelar una massa sòlida heterogènia al testicle dret, una sospita d'una neoplàsia maligna.L'examen posterior va incloure una tomografia computeritzada, que va revelar un gangli limfàtic retroperitoneal de 2 cm, no hi havia signes de metàstasis toràciques (Fig. 1).Els marcadors tumorals sèrics van mostrar nivells lleugerament elevats d'alfa-fetoproteïna (AFP) i nivells normals de lactat deshidrogenasa (LDH) i gonadotropina coriònica humana (hCG).
El pacient es va sotmetre a una orquiectomia inguinal radical dreta.L'avaluació patològica va revelar un 1% de teratomes amb components somàtics malignes secundaris extensos de rabdomiosarcoma i condrosarcoma fetals.No es va trobar cap invasió limfovascular.Els marcadors tumorals repetits mostraven nivells normals d'AFP, LDH i hCG.Les TC de seguiment a intervals curts van confirmar un gangli limfàtic aòrtic interluminal predominant de 2 cm sense evidència de metàstasis distants.Aquest pacient es va sotmetre a una limfadenectomia retroperitoneal, que va ser positiva en 1 de 24 ganglis limfàtics amb extensió extraganglionar d'una malignitat somàtica similar que consistia en rabdomiosarcoma, condrosarcoma i sarcoma de cèl·lules fusiformes indiferenciades.La immunohistoquímica va demostrar que les cèl·lules tumorals eren positives per a miogenina i desmina i negatives per a SALL4 (figura 2).
Els tumors de cèl·lules germinals testiculars (TGCT) són els responsables de la major incidència de càncer testicular en homes adults joves.El TGCT és un tumor sòlid amb múltiples subtipus histològics que poden proporcionar informació per al maneig clínic.1 TGCT es divideix en 2 categories: seminoma i no seminoma.Els no seminomes inclouen el coriocarcinoma, el carcinoma fetal, el tumor del sac vitellin i el teratoma.
Els teratomes testiculars es divideixen en formes postpuberals i prepuberals.Els teratomes prepuberals són biològicament indolents i no estan associats amb la neoplàsia de cèl·lules germinals in situ (GCNIS), però els teratomes postpuberals estan associats amb GCNIS i són malignes.2 A més, els teratomes postpuberals tendeixen a fer metàstasi a llocs extragonadals com els ganglis limfàtics retroperitoneals.Rarament, els teratomes testiculars postpuberals poden desenvolupar-se en malignes somàtiques i solen ser tractats amb cirurgia.
En aquest informe, presentem la caracterització molecular de casos rars de teratoma amb un component somàtic maligne en testicles i ganglis limfàtics.Històricament, el TGCT amb tumors malignes somàtics ha respost malament a la radiació i a la quimioteràpia convencional basada en platí, de manera que la resposta A és incorrecta.3,4 Els intents de quimioteràpia dirigits a la histologia transformada en teratomes metastàtics han tingut resultats contradictoris, amb alguns estudis que mostren una resposta positiva sostinguda i d'altres sense resposta.5-7 Cal destacar que Alessia C. Donadio, MD, i els seus col·legues van demostrar respostes en pacients amb càncer amb un subtipus histològic, mentre que vam identificar 3 subtipus: rabdomiosarcoma, condrosarcoma i sarcoma de cèl·lules fusiformes indiferenciades.Es necessiten més estudis per avaluar la resposta a la quimioteràpia dirigida a la TGCT i la histologia somàtica maligna en el context de metàstasi, especialment en pacients amb múltiples subtipus histològics.Per tant, la resposta B és incorrecta.
Per explorar el paisatge genòmic i del transcriptoma d'aquest càncer i identificar possibles dianes terapèutiques, vam realitzar anàlisis de seqüenciació normal del tumor (NGS) de transcriptoma sencer en mostres recollides de pacients amb metàstasis de ganglis limfàtics lumenals aòrtics, en combinació amb la seqüenciació d'ARN.L'anàlisi del transcriptoma mitjançant la seqüenciació d'ARN va mostrar que ERBB3 era l'únic gen sobreexpressat.El gen ERBB3, situat al cromosoma 12, codifica HER3, un receptor de tirosina cinasa expressat normalment a la membrana de les cèl·lules epitelials.S'han informat mutacions somàtiques en ERBB3 en alguns carcinomes gastrointestinals i urotelials.vuit
L'assaig basat en NGS consisteix en un panell objectiu (panel xT 648) de 648 gens associats habitualment amb càncers sòlids i sanguinis.El panell xT 648 no va revelar variants germinals patògenes.No obstant això, la variant KRAS missense (p.G12C) a l'exó 2 es va identificar com l'única mutació somàtica amb una quota d'al·lel variant del 59,7%.El gen KRAS és un dels tres membres de la família d'oncogens RAS responsables de mediar nombrosos processos cel·lulars associats amb el creixement i la diferenciació mitjançant la senyalització GTPasa.9
Tot i que les mutacions de KRAS G12C són més freqüents en càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) i càncer colorectal, també s'han informat mutacions de KRAS en TGCT de diversos codons.10,11 El fet que KRAS G12C sigui l'única mutació trobada en aquest grup suggereix que aquesta mutació pot ser la força impulsora del procés de transformació maligna.A més, aquest detall proporciona una possible ruta per al tractament de TGCT resistents al platí com els teratomes.Més recentment, el sotorasib (Lumacras) es va convertir en el primer inhibidor de KRAS G12C dirigit als tumors mutants de KRAS G12C.El 2021, la FDA va aprovar el sotorasib per al tractament del càncer de pulmó de cèl·lules no petites.No hi ha proves que recolzin l'ús de teràpia histològica translacional adjuvant dirigida per a TGCT amb un component somàtic maligne.Es necessiten més estudis per avaluar la resposta de la histologia translacional a la teràpia dirigida.Per tant, la resposta C és incorrecta.Tanmateix, si els pacients experimenten recurrències similars dels components del cos, es pot oferir una teràpia de rescat amb sotorasib amb potencial exploratori.
Pel que fa als marcadors d'immunoteràpia, els tumors estables amb microsatèl·lits (MSS) van mostrar una càrrega de mutació (TMB) de 3,7 m/MB (percentil 50).Atès que el TGCT no té una TMB elevada, no és estrany que aquest cas estigui al percentil 50 en comparació amb altres tumors.12 Donat el baix estat de TMB i MSS dels tumors, es redueix la probabilitat de desencadenar una resposta immune;és possible que els tumors no responguin a la teràpia amb inhibidors del punt de control immunitari.13,14 Per tant, la resposta E és incorrecta.
Els marcadors tumorals sèrics (STM) són crítics per al diagnòstic de TGCT;proporcionen informació per a l'escenificació i l'estratificació del risc.Els STM comuns que s'utilitzen actualment per al diagnòstic clínic inclouen AFP, hCG i LDH.Malauradament, l'eficàcia d'aquests tres marcadors és limitada en alguns subtipus de TGCT, inclosos el teratoma i el seminoma.15 Recentment, s'han postulat diversos microRNAs (miRNAs) com a biomarcadors potencials per a determinats subtipus de TGCT.S'ha demostrat que MiR-371a-3p té una capacitat millorada per detectar múltiples isoformes de TGCT amb valors de sensibilitat i especificitat que van del 80% al 90% en algunes publicacions.16 Tot i que aquests resultats són prometedors, miR-371a-3p no sol augmentar en casos típics de teratoma.Un estudi multicèntric de Klaus-Peter Dieckmann, MD i col·legues va demostrar que en una cohort de 258 homes, l'expressió de miP-371a-3p era més baixa en pacients amb teratoma pur.17 Tot i que miR-371a-3p funciona malament en teratomes purs, elements de transformació maligna en aquestes condicions suggereixen que la investigació és possible.Les anàlisis de MiRNA es van realitzar en sèrum pres de pacients abans i després de la limfadenectomia.L'objectiu miR-371a-3p i el gen de referència miR-30b-5p es van incloure a l'anàlisi.L'expressió de MiP-371a-3p es va quantificar mitjançant la reacció en cadena de la polimerasa de transcripció inversa.Els resultats van mostrar que miP-371a-3p es va trobar en quantitats mínimes en mostres de sèrum preoperatòries i postoperatòries, cosa que indica que no es va utilitzar com a marcador tumoral en aquest pacient.El recompte mitjà del cicle de mostres preoperatòries va ser de 36,56 i no es va detectar miP-371a-3p a les mostres postoperatòries.
El pacient no va rebre teràpia adjuvant.Els pacients van triar la vigilància activa amb imatges del pit, l'abdomen i la pelvis tal com es recomana i STM.Per tant, la resposta correcta és D. Un any després de l'extirpació dels ganglis limfàtics retroperitoneals, no hi havia signes de recaiguda de la malaltia.
Divulgació: l'autor no té cap interès financer material ni cap altra relació amb el fabricant de cap producte esmentat en aquest article ni amb cap proveïdor de serveis.
Corresponding author: Aditya Bagrodia, Associate Professor, MDA, Department of Urology UC San Diego Suite 1-200, 9400 Campus Point DriveLa Jolla, CA 92037Bagrodia@health.ucsd.edu
Ben DuConnell, BS1.2, Austin J. Leonard, BA3, John T. Ruffin, PhD1, Jia Liwei, MD, PhD4 i Aditya Bagrodia, MD1.31 Departament d'Urologia, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX